- Интеграция протеомов головного мозга человека с данными об ассоциации всего генома указывает на участие новых белков в патогенезе болезни Альцгеймера(PubMed)
Автор:Ализа П. Уинго 1 2, Юэ Лю 3, Екатерина С. Герасимова 3, Джейк Гокли 4, Бенджамин А. Логсдон. » 4, Дюк М. Дуонг 5, Эрик Б. Даммер 5, Хлоя Робинс 3, Томас Джи Бич 6, Эрик М. Рейман 7, Майкл П. Эпштейн 8, Филип Л. Де Джагер 9, Джеймс Дж. Ла 3, Дэвид А. Беннетт 10, Николас Т. Сейфрид 5, Аллан И. Леви 3, Томас С
Аннотация:Полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) выявили множество локусов риска развития болезни Альцгеймера (БА)1,2, но неясно, как эти локусы влияют на риск БА. Здесь мы стремились идентифицировать локусы, которые вызывают риск БА из-за их влияния на количество белков в мозге, чтобы дать новое представление о патогенезе БА. С этой целью мы объединили результаты AD GWAS с протеомами головного мозга человека, чтобы провести общепротеомное ассоциативное исследование (PWAS) AD с последующей менделевской рандомизацией и анализом колокализации. Мы идентифицировали 11 генов, которые согласуются с тем, что они являются причиной БА, действуя через их цис-регулируемое количество белков головного мозга. Девять реплицировались в подтверждении PWAS, а восемь представляют собой новые гены риска AD, не идентифицированные ранее AD GWAS. Кроме того, мы продемонстрировали, что наши результаты не зависят от АРОЕ e4. Вместе наши результаты дают новое понимание патогенеза AD и многообещающие цели для дальнейших механистических и терапевтических исследований.
2. Протеомное и биологическое профилирование внеклеточных везикул из тканей головного мозга человека с болезнью Альцгеймера(PubMed)
Автор:Сатоши Мураока 1, Аннина М. ДеЛео 1, Манвин К Сетхи 2, Кайо Юкава-Такамацу 1, Зицзян Ян 3, Джина Ко 3, Джон Д Хоган 4, Жи Руан 1, Ян Ю 1, Южи Ван 1, Мария Медалла 5. », Сейко Икезу 1, Мэй Чен 6, Веймин Ся 1 6, Санти Горантла 7, Говард Э. Гендельман 7, Дэвид Иссадор 3, Джозеф Зайя 2, Цунея Икезу 1 8 9
Аннотация: Введение: Внеклеточные везикулы (EVs) из биопрепаратов человека с болезнью Альцгеймера (AD) содержат бета-амилоидный пептид (Aβ) и тау. Хотя известно, что AD EV влияют на патобиологию заболеваний головного мозга, их биохимические и молекулярные характеристики остаются плохо определенными.
Методы: EV были выделены из коркового серого вещества 20 AD и 18 контрольных мозгов. Уровни тау и Аβ измеряли с помощью иммуноанализа. Дифференциально экспрессируемые белки EV оценивали с помощью количественной протеомики и машинного обучения.
Результаты. Уровни тау-белка pS396 и Aβ1–42 были значительно повышены у ЭВ с БА. Высокие уровни специфических для нейронов и глии факторов обнаруживаются в контрольных и AD EV соответственно. Машинное обучение выявило ANXA5, VGF, GPM6A и ACTZ в AD EV по сравнению с контролем. Они отличали AD EV от контроля в тестовых наборах с точностью 88%.
Обсуждение: В дополнение к Aβ и тау, ANXA5, VGF, GPM6A и ACTZ являются новыми сигнатурными белками AD EV.
3. Идентификация новых лекарственных мишеней для лечения болезни Альцгеймера путем интеграции генетики и протеомов мозга и крови(PubMed)
Автор:Я-Нан Оу # 1, Ю-Сян Ян # 2, Юэ-Тин Дэн 2, Цань Чжан 3, Хао Ху 1, Бан-Шэн Ву 2, И Лю 1, Ян-Цзян Ван 4, Ин Чжу 5, Джон Саклинг 6, Лань Тань 1, Цзинь-Тай Юй 7
Аннотация:Полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) обнаружили многочисленные гены риска развития болезни Альцгеймера (БА), но понять, как эти гены влияют на риск БА, сложно. Чтобы эффективно преобразовать генетические ассоциации в лекарственные мишени для AD, мы использовали интегративный аналитический конвейер с использованием протеомов в головном мозге и крови путем систематического применения общепротеомного исследования ассоциации (PWAS), менделевской рандомизации (MR) и байесовской колокализации. В совокупности мы определили, что содержание белков в мозге 7 генов (ACE, ICA1L, TOM1L2, SNX32, EPHX2, CTSH и RTFDC1) является причиной БА (P ‹ 0,05/белки, идентифицированные для PWAS и MR; PPH4 >80% для байесовской колокализации). ). Белки, кодируемые этими генами, в основном экспрессировались на поверхности глутаматергических нейронов и астроцитов. Из них АПФ с его содержанием белка также был идентифицирован в значительной связи с БА в исследованиях на основе крови и показал значимость на транскриптомном уровне. Также было обнаружено, что SNX32 связан с AD на транскриптомном уровне крови. В совокупности наши текущие результаты исследований генетических, протеомных и транскриптомных подходов выявили убедительные гены, которые могут дать важные результаты для разработки будущих функциональных исследований и потенциальных мишеней для лекарств для лечения БА.
