Основная идея, стоящая за

Циклические компоненты внутри последовательности SARS Cov 2 намекают на детерминированный паттерн внутри последовательности. Эта характеристика должна быть обусловлена ​​некоторыми детерминированными факторами. Этими факторами могут быть окружающая среда, хозяин или адаптация хозяина к окружающей среде. Следуя некоторым из этих переменных, SARS Cov-2 может адаптироваться и постоянно заражать хозяина. В ходе этого процесса адаптации будут происходить небольшие изменения в последовательности, ведущие к новым вариантам. Хотя этот процесс может показаться случайным, это может быть эффект, о котором мы не знаем, поскольку вирусы адаптируются к хозяину.

Если мы посмотрим на SARS Cov2 как на иностранного захватчика, пытающегося колонизировать новое место. Его способность колонизировать новые земли будет зависеть от имеющихся природных ресурсов. Поскольку вирус является паразитом, который полагается на молекулярный механизм хозяина для создания своих копий, необходимы два основных ресурса. Нуклеотиды, необходимые для создания копий генетического материала. И аминокислоты, которые используются для синтеза различных белков, необходимых для его сборки.

Эта зависимость от ресурсов может объяснить цикличность внутри последовательности. Если предположить, что адаптация хозяина к окружающей среде является основной движущей силой вирусной адаптации. Затем вирус попытается имитировать состав генофонда или пула транскриптов хозяина в любой момент времени. Или хозяин будет более восприимчив к вирусной инфекции в моменты времени, когда пул нуклеотидов соответствует генетическому составу вируса.

Предыдущие сценарии предлагают некоторый уровень объяснения ранее описанного явления, эндемичности. Точное следование пулу нуклеотидов может привести к устойчивому уровню восприимчивости. Выход на плато через некоторое время — гипоэндемический сценарий. В то время как всплеск высокой восприимчивости будет соответствовать периодам времени с высоким сходством между вирусом и пулом нуклеотидов, сценарий гиперэндемии.

Резюмируя, изменение среды, это изменение вызывает ответ в хосте. Это приводит к включению и выключению некоторых сезонных генов. Изменения в паттернах экспрессии генов, в свою очередь, изменят доступность ресурсов, необходимых для синтеза вирусных частиц. Эти изменения сделают клетку восприимчивой к инфекции при соблюдении определенных условий окружающей среды.

Возможный механизм.

Когда вирус SARS Cov2 достигает клетки, он проникает внутрь клетки. Оказавшись внутри, репликация вирусного генетического материала приводит к созданию последовательности -РНК. Эта отрицательная последовательность используется в качестве матрицы для последующего синтеза копий +РНК. Другой процесс, который происходит во время процесса заражения, — это отключение экспрессии генов. Это может быть достигнуто за счет деградации цитоплазматической мРНК. В случае SARS Cov2 нуклеаза Nsp15 разделяет мРНК другого хозяина на части. Во время заражения происходит гораздо больше, но мы сосредоточимся только на этих двух процессах.

Со стороны хозяина первым действием против инфекции является деградация нуклеотидов. Это действие снизит количество свободных нуклеотидов, стремясь морить вирус голодом. Без нуклеотидов вирус не может воспроизводить свой генетический материал. Если он не использует альтернативный источник. Если свободных нуклеотидов нет или их становится мало. Тогда единственным оставшимся источником нуклеотидов будут фрагменты мРНК.

Захват фрагментов может осуществляться по механизму, подобному отжигу праймеров в реакции ПЦР. Локальные изменения температуры линеаризуют матрицу вирусной -РНК, затем различные фрагменты гибридизуются с матрицей. Или в то же время, когда синтезируется матрица -РНК, имеющиеся фрагменты начинают гибридизоваться с -РНК. Это приведет к ряду пятен, которые позже будут заполнены доступными нуклеотидами.

Этот возможный механизм репликации мог бы объяснить циклические паттерны. И предложить объяснение сезонности вирусных заболеваний. Это также могло бы объяснить, почему использование частоты фрагментов для анализа последовательностей может зафиксировать такое поведение. Рекомбинация и мутация могут быть промежуточным этапом между двумя условиями окружающей среды. По мере изменения доступных пулов фрагментов возможны различные виды отжига и разрывов.

В целом последовательность содержит одни и те же компоненты. Но разные механизмы приводят к новым изменениям в аминокислотах. Результатом являются новые варианты, иммунный ответ и уклонение, а не потому, что вирус стремится это сделать. А потому, что это будут единственные вирусные конструкции, которые выживут достаточно долго, чтобы заразить другого хозяина.

Этот механизм также может объяснить развитие аутоиммунитета из-за вирусной инфекции. Когда достаточно большой фрагмент добавляется к структурному элементу вируса. Тогда такой фрагмент будет распознан как чужой. Позже, когда инфекция будет устранена, иммунная система сможет распознавать такие фрагменты и реагировать на них.

Некоторые признаки мимикрии

Реконструкция последовательности SARS Cov2 из серии фрагментов — сложная задача. С одной стороны, это тот факт, что по мере развития SARS Cov2 происходят изменения в его последовательности. Это, в свою очередь, также меняет количество и вид подобных фрагментов. Таким образом, сравнение одной последовательности приведет к смещенному приближению. Другой проблемой является отсутствие баз данных сезонной экспрессии генов. (или, по крайней мере, насколько мне известно) Это увеличивает количество сравнений. Таким образом, со стороны хозяина лучшим вариантом является сравнение последовательностей SARS Cov2 с эталонными транскриптами. Это приблизит доступный фрагмент и пул нуклеотидов внутри клетки.

В настоящее время я пробовал только два подхода для сравнения эталонных транскриптов и последовательностей SARS Cov2. Оба подхода используют автоэнкодеры для более общего сравнения.

Первый основан на автокодировщиках и вычислениях расстояния для выбора похожих расшифровок. Средний состав SARS Cov2 предлагает фиксированную точку для сравнения с эталонными стенограммами. Первый раунд отбора осуществляется путем выбора транскриптов с расстоянием ниже порогового значения. Затем отобранные транскрипты сравниваются с разными образцами латентной прогулки. Это обеспечивает выбор транскриптов, содержащих фрагменты, аналогичные SARS Cov2.

В результате этого подхода было отобрано около 507 транскриптов. У тех, кому около 54 лет, есть экспериментальные доказательства того, что они связаны с COVID-19. В этот момент скрининг начинает усложняться. Нехватка информации о некоторых стенограммах является основной причиной. Удаление информации из Uniprot приводит к 135 записям из 507, что снижает вероятность кластеризации информации по сходству.

Но подмножество найденных расшифровок показало некоторое совпадение с солнечным излучением. Переменная окружающей среды, которая тесно связана с волнами Covid-19. В частности, некоторые выбранные транскрипты имели связь с витамином D, который синтезируется под действием солнечного излучения. Низкий уровень витамина D коррелирует с осложнениями COVID-19. LCOR, как и SARS Cov2, связан с HDAC6, который, в свою очередь, играет некоторую регулирующую роль в отношении рецептора витамина D или VDR. SLC2536A, подобно SARS Cov2, увеличивает свою митохондриальную экспрессию после лечения витаминами. CDS1, как и SARS Cov2, регулируется VDR. SLC16A10, аналогичный SARS Cov2, предлагается в качестве ответного элемента VDR.

Второй подход пытается немного автоматизировать вещи. Частоты транскриптов заносятся в автокодировщик и выбираются путем реконструкции. Выбор последовательности осуществляется по низкой ошибке реконструкции и z-показателю. Это позволит исключить выбросы и выбрать правильно реконструированные последовательности. И его реконструкция лежит за областью выученного представления.

Использование этого подхода с автокодировщиком, обученным полным последовательностям SARS Cov2, приводит к 358 последовательностям, выбранным из эталонных транскриптов. При этом большинство последовательностей расположены на хромосомах 6, Y и 4.

Тем не менее, из-за его размера некоторыми фрагментами внутри последовательности SARS Cov2 можно пренебречь. Чтобы попытаться получить лучшую сегментацию, последовательности разбиваются на два фрагмента. Один содержит неструктурные гены, а другой — структурные. Это позволяет найти схожие фрагменты, если таковые имеются.

Неструктурный сегмент показал почти непрерывный набор транскриптов, подобных последовательности SARS Cov2. Выбранные транскрипты показали сходство с последовательностями SARS Cov2, выделенными в разные моменты времени. Большинство отобранных транскриптов располагались на хромосомах 3, 5 и 2.

В то время как структурный сегмент привел к выбору транскриптов, которые сгруппированы вместе в определенной части изученного представления. И большинство отобранных транскриптов располагались на хромосомах 4, 2 и 3.

При втором подходе ручная проверка выбранных стенограмм не проводилась, поскольку выборы увеличились примерно в 10 раз. Усложнение поиска информации по выбранным стенограммам. Тем не менее, сегментация последовательности SARS Cov2, по-видимому, позволяет получить больше информации о сходстве между транскриптами и последовательностями вируса. И поскольку сравнение выполняется с использованием автоэнкодера, результатом является глобальное или популяционное сравнение.

Некоторые последствия.

Если восприимчивость обусловлена ​​генетической мимикрией, и одним из первых действий инфицированной клетки является голодание вируса путем сдерживания доступных нуклеотидов. Тогда долгосрочным решением может стать снижение или прекращение экспрессии ряда генов с похожим составом. Это отключение может привести к различным симптомам, возникающим во время болезни. Или может управлять различными симптомами, возникшими после острого заболевания.

Если это так, то разная степень сходства с разными генами может привести к ряду явно не связанных между собой симптомов. По мере того, как вирус адаптируется к новым клеточным ресурсам, он изменит степень своего сходства с новым подмножеством генов. Это изменение приведет к другим симптомам или другим последствиям постострого заболевания.

Сам по себе этот предполагаемый механизм не может объяснить полный набор изменений, происходящих во время инфекции SARS Cov2, как в острой, так и в постострой фазе. Однако в рамках небольшого подмножества изменений, которые пытаются объяснить, это звучит как возможное объяснение. Тем не менее, необходимы непрерывные исследования, чтобы установить точность представленной гипотезы.

Как всегда, полный код для анализа можно найти на моем git хабе, нажав здесь. Вы сможете найти полный отчет о полном анализе SARS Cov2, который я сделал. И если вы хотите поддержать мои усилия по моделированию и машинному обучению, рассмотрите возможность присоединения к одной из различных платформ поддержки. Это позволило бы мне продолжить разработку этих моделей. Вы можете найти полное резюме, нажав здесь. Избегайте резких перепадов солнечной радиации и увидимся в следующем.

Предлагаемые чтения.

Биология и репликация коронавируса: значение для SARS-CoV-2. https://doi.org/10.1038/s41579-020-00468-6

Ограничение ВИЧ методом SAMHD1: через нуклеотидное голодание https://doi.org/10.1038/nrmicro2862

Дефицит витамина D связан с положительным результатом на COVID-19 и тяжестью заболевания https://doi.org/10.1002/jmv.26832

Сезонное переключение экспрессии генов гистондеацетилазы в гипоталамусе и их способность модулировать ядерные сигнальные пути https://doi.org/10.1016/j.bbi.2016.12.013

1α,25-дигидроксивитамин D3 регулирует потребление кислорода митохондриями и динамику в клетках скелетных мышц человека

Рецептор витамина D регулирует метаболизм глицеролипидов и фосфолипидов в гепатоцитах человека https://doi.org/10.3390/biom10030493

Снижение уровня витамина D у плода из-за недостаточного питания матери во время дискретных периодов беременности у овец https://doi.org/10.1017/S2040174417000149