Используя алгоритм машинного обучения, исследователи Массачусетского технологического института определили новый мощный антибиотик. В лабораторных испытаниях препарат убил многие из самых проблематичных болезнетворных бактерий в мире, в том числе некоторые штаммы, устойчивые ко всем известным антибиотикам. Он также избавил от инфекций две разные модели мышей.
Компьютерная модель, которая может проверять более ста миллионов химических соединений за несколько дней, предназначена для выбора потенциальных антибиотиков, которые убивают бактерии, используя механизмы, отличные от механизмов существующих лекарств.
«Мы хотели разработать платформу, которая позволила бы нам использовать возможности искусственного интеллекта, чтобы открыть новую эру открытия антибиотиков», — говорит Джеймс Коллинз, профессор медицинской инженерии и науки в Термеере в Институте медицинской инженерии и науки Массачусетского технологического института. (IMES) и кафедра биологической инженерии. «Наш подход выявил эту удивительную молекулу, которая, возможно, является одним из самых мощных антибиотиков, которые когда-либо были обнаружены».
В своем новом исследовании исследователи также определили несколько других многообещающих кандидатов в антибиотики, которые они планируют протестировать дальше. Они считают, что модель также можно использовать для разработки новых лекарств, основываясь на том, что она узнала о химических структурах, позволяющих лекарствам убивать бактерии.
Модель «машинного обучения может исследовать in silico большие химические пространства, которые могут быть непомерно дорогими для традиционных экспериментальных подходов», — говорит Регина Барзилай, профессор электротехники и компьютерных наук Delta Electronics в Массачусетском технологическом институте информатики и искусственного интеллекта. Лаборатория (ЦГАИЛ).
Барзилай и Коллинз, соруководители факультета Клиники Абдула Латифа Джамиля Массачусетского технологического института по Машинному обучению в области здравоохранения (J-Clinic), являются старшими авторами исследования, которое опубликовано сегодня в Cell. Первым автором статьи является Джонатан Стоукс, постдоктор Массачусетского технологического института и Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда.
Новый конвейер
За последние несколько десятилетий было разработано очень мало новых антибиотиков, и большинство из этих недавно одобренных антибиотиков представляют собой несколько отличающиеся варианты существующих лекарств. Существующие методы скрининга новых антибиотиков часто непомерно дороги, требуют значительных временных затрат и обычно ограничены узким спектром химического разнообразия.
«Мы сталкиваемся с растущим кризисом, связанным с устойчивостью к антибиотикам, и эта ситуация создается как растущим числом патогенов, становящихся устойчивыми к существующим антибиотикам, так и вялым потоком новых антибиотиков в биотехнологической и фармацевтической промышленности», — говорит Коллинз.
Чтобы попытаться найти совершенно новые соединения, он объединился с Барзилаем, профессором Томми Яаккола и их учениками Кевином Янгом, Кайлом Суонсоном и Венгонгом Джином, которые ранее разработали компьютерные модели с машинным обучением, которые можно научить анализировать молекулярные молекулы. структуры соединений и соотнести их с определенными признаками, такими как способность убивать бактерии.
Идея использования прогностических компьютерных моделей для скрининга «in silico» не нова, но до сих пор эти модели не были достаточно точными, чтобы преобразовать поиск лекарств. Ранее молекулы представлялись в виде векторов, отражающих наличие или отсутствие тех или иных химических групп. Однако новые нейронные сети могут автоматически изучать эти представления, отображая молекулы в непрерывные векторы, которые впоследствии используются для предсказания их свойств.
В этом случае исследователи разработали свою модель для поиска химических особенностей, которые делают молекулы эффективными для уничтожения E. кишечная палочка. Для этого они натренировали модель примерно на 2500 молекулах, включая около 1700 одобренных FDA лекарств и набор из 800 натуральных продуктов с разнообразной структурой и широким спектром биологической активности.
После того, как модель была обучена, исследователи протестировали ее в Центре перепрофилирования лекарственных средств Института Броуда, библиотеке, содержащей около 6000 соединений. Модель выбрала одну молекулу, которая, как было предсказано, обладала сильной антибактериальной активностью и имела химическую структуру, отличную от любых существующих антибиотиков. Используя другую модель машинного обучения, исследователи также показали, что эта молекула, вероятно, будет иметь низкую токсичность для клеток человека.
Эта молекула, которую исследователи решили назвать галицином, в честь вымышленной системы искусственного интеллекта из Космической одиссеи 2001 года, ранее исследовалась как возможное лекарство от диабета. Исследователи проверили его на десятках бактериальных штаммов, выделенных от пациентов и выращенных в лабораторных чашках, и обнаружили, что он способен убивать многие устойчивые к лечению, включая Clostridium difficile, Acinetobacter baumannii и Mycobacterium tuberculosis. Препарат работал против всех протестированных видов, за исключением Pseudomonas aeruginosa, трудноизлечимого легочного патогена.
Чтобы проверить эффективность галицина на живых животных, исследователи использовали его для лечения мышей, инфицированных A. baumannii, бактерия, заразившая многих американских солдат, дислоцированных в Ираке и Афганистане. Штамм A. baumannii, который они использовали, устойчив ко всем известным антибиотикам, но применение мази, содержащей галицин, полностью устраняло инфекции в течение 24 часов.
Предварительные исследования показывают, что галицин убивает бактерии, нарушая их способность поддерживать электрохимический градиент на клеточных мембранах. Этот градиент необходим, помимо других функций, для производства АТФ (молекул, которые клетки используют для хранения энергии), поэтому, если градиент нарушается, клетки умирают. Исследователи говорят, что к такому типу механизма уничтожения бактериям может быть трудно выработать устойчивость.
«Когда вы имеете дело с молекулой, которая, вероятно, связана с компонентами мембраны, клетка не обязательно может приобрести одну или пару мутаций, чтобы изменить химический состав внешней мембраны. Подобные мутации, как правило, гораздо сложнее приобретать эволюционно», — говорит Стоукс.
В этом исследовании ученые обнаружили, что E. coli не развилась резистентность к галицину в течение 30-дневного периода лечения. Напротив, бактерии начали развивать устойчивость к антибиотику ципрофлоксацину в течение одного-трех дней, а через 30 дней бактерии были примерно в 200 раз более устойчивы к ципрофлоксацину, чем в начале эксперимента.
Исследователи планируют продолжить изучение галицина, работая с фармацевтической компанией или некоммерческой организацией, в надежде разработать его для использования на людях.
Оптимизированные молекулы
После идентификации галицина исследователи также использовали свою модель для скрининга более 100 миллионов молекул, выбранных из базы данных ZINC15, онлайн-коллекции, содержащей около 1,5 миллиарда химических соединений. Этот скрининг, который занял всего три дня, выявил 23 кандидата, которые структурно отличались от существующих антибиотиков и, по прогнозам, были нетоксичны для клеток человека.
В лабораторных тестах против пяти видов бактерий исследователи обнаружили, что восемь молекул показали антибактериальную активность, а две были особенно мощными. Теперь исследователи планируют продолжить тестирование этих молекул, а также просмотреть больше данных из базы данных ZINC15.
Исследователи также планируют использовать свою модель для разработки новых антибиотиков и оптимизации существующих молекул. Например, они могут научить модель добавлять функции, которые заставят конкретный антибиотик воздействовать только на определенные бактерии, не позволяя ему убивать полезные бактерии в пищеварительном тракте пациента.
«Эта новаторская работа знаменует собой смену парадигмы в открытии антибиотиков и лекарств в целом», — говорит Рой Кишони, профессор биологии и компьютерных наук в Технионе (Израильский технологический институт), не участвовавший в исследовании. «Помимо скрининга кремнезема, этот подход позволит использовать глубокое обучение на всех этапах разработки антибиотиков, от открытия до повышения эффективности и токсичности за счет модификации лекарств и медицинской химии».
Исследование финансировалось Клиникой Абдула Латифа Джамиля по Машинному обучению в здравоохранении, Агентством по снижению угроз обороны, Институтом Броуда, программой DARPA Make-It, Канадскими институтами исследований в области здравоохранения, Канадским фондом инноваций, Канадой. Программа исследовательских кафедр, Программа стипендий Бантинга, Научная программа Human Frontier, Фонд Першинг-сквер, Швейцарский национальный научный фонд, Премия Национального института здравоохранения для первых исследователей, Программа стипендий Национального научного фонда для аспирантов и подарок от Аниты и Джош Бекенштейн.
Источник: Новости Массачусетского технологического института
Посетите Total Data Science
Мистер Бриит
