Как смоделировать взаимодействие ковариаты со временем, когда предположение о пропорциональности нарушается при анализе выживаемости в R

По сути, это вопрос из трех частей:

1. Как оценить изменяющиеся во времени эффекты?
2. В чем разница между различными спецификациями нестационарных эффектов с использованием функции survival::coxph
3. Как решить, какую форму имеет изменение во времени: линейную, логарифмическую и т. Д.

Я попытаюсь ответить на эти вопросы ниже, используя пример данных ветеранов, который представлен в разделе 4.2 документа виньетка для зависящих от времени ковариат и зависящих от времени коэффициентов (также известных как эффекты, зависящие от времени) в пакете survival:

library(dplyr)
library(survival)

data("veteran", package = "survival")
veteran <- veteran %>%
  mutate(
    trt   = 1L * (trt == 2),
    prior = 1L * (prior == 10))
head(veteran)
#>   trt celltype time status karno diagtime age prior
#> 1   0 squamous   72      1    60        7  69     0
#> 2   0 squamous  411      1    70        5  64     1
#> 3   0 squamous  228      1    60        3  38     0
#> 4   0 squamous  126      1    60        9  63     1
#> 5   0 squamous  118      1    70       11  65     1
#> 6   0 squamous   10      1    20        5  49     0

1. Как оценить изменяющиеся во времени эффекты

Существуют разные популярные методы и реализации, например survival::coxph, timereg::aalen или с помощью GAM после соответствующего преобразования данных (см. Ниже).

Хотя конкретные методы и их реализации различаются, общая идея состоит в том, чтобы создать длинный набор данных, в котором

• наблюдение разбито на интервалы
• для каждого предмета статус 0 во всех интервалах, кроме последнего (если событие)
• временная переменная обновляется в каждом интервале

Тогда время (или преобразование времени, например, log (t)) - это просто ковариата, и изменяющиеся во времени эффекты могут быть оценены взаимодействием между интересующей ковариатой и (преобразованной) ковариатой времени.

Если функциональная форма изменения времени известна, вы можете использовать tt() подход:

cph_tt <- coxph(
      formula = Surv(time, status) ~ trt + prior + karno + tt(karno),
      data    = veteran,
      tt      = function(x, t, ...) x * log(t + 20))

2. В чем разница между различными спецификациями нестационарных эффектов с использованием функции survival::coxph

Нет никакой разницы. Я предполагаю, что функция tt() - это просто сокращение для оценки через преобразование в длинный формат. Вы можете убедиться, что эти два подхода эквивалентны, используя приведенный ниже код:

преобразовать в длинный формат

veteran_long <- survSplit(Surv(time, status)~., data = veteran, id = "id",
  cut = unique(veteran$time)) %>%
  mutate(log_time = log(time + 20))
head(veteran_long) %>% select(id, trt, age, tstart, time, log_time, status)
#>   id trt age tstart time log_time status
#> 1  1   0  69      0    1 3.044522      0
#> 2  1   0  69      1    2 3.091042      0
#> 3  1   0  69      2    3 3.135494      0
#> 4  1   0  69      3    4 3.178054      0
#> 5  1   0  69      4    7 3.295837      0
#> 6  1   0  69      7    8 3.332205      0

cph_long <- coxph(formula = Surv(tstart, time, status)~
    trt + prior + karno + karno:log_time, data = veteran_long)

## models are equivalent, just different specification
cbind(coef(cph_long), coef(cph_tt))
#>                       [,1]        [,2]
#> trt             0.01647766  0.01647766
#> prior          -0.09317362 -0.09317362
#> karno          -0.12466229 -0.12466229
#> karno:log_time  0.02130957  0.02130957

3. Как решить, какую форму имеет изменение во времени?

Как упоминалось ранее, изменяющиеся во времени эффекты - это просто взаимодействия ковариаты x и времени t, поэтому изменяющиеся во времени эффекты могут иметь разные спецификации, эквивалентные взаимодействиям в стандартных регрессионных моделях, например

• x*t: линейный ковариативный эффект, линейно изменяющийся во времени эффект
• f(x)*t: нелинейный ковариантный эффект, линейно изменяющийся во времени эффект
• f(t)*x: линейный ковариантный эффект, нелинейно изменяющийся во времени (для категориального x), по существу представляет собой стратифицированный базовый риск.
• f(x, t): нелинейный, нелинейно изменяющийся во времени эффект

В каждом случае функциональная форма эффекта f может быть оценена на основе данных или предварительно определена (например, f(t)*x = karno * log(t + 20) выше).

В большинстве случаев вы предпочитаете оценивать f на основе данных. Насколько мне известно, поддержка (штрафной) оценки таких эффектов ограничена пакетом survival. Однако вы можете использовать mgcv::gam для оценки любого из указанных выше эффектов (после соответствующего преобразования данных). Пример приведен ниже и показывает, что эффект karno приближается к 0 с течением времени, независимо от оценки Карновского в начале наблюдения (см. здесь, а также раздел 4.2 здесь):

library(pammtools)
# data transformation
ped <- as_ped(veteran, Surv(time, status)~., max_time = 400)
# model
pam <- mgcv::gam(ped_status ~ s(tend) + trt + prior + te(tend, karno, k = 10),
  data = ped, family = poisson(), offset = offset, method = "REML")
p_2d <- gg_tensor(pam)
p_slice <- gg_slice(ped, pam, "karno", tend = unique(tend), karno = c(20, 50, 80), reference = list(karno = 60))
gridExtra::grid.arrange(p_2d, p_slice, nrow = 1)